医药生物技术丨重磅！国家药监局发布新冠疫苗研发5个指导原则！确定新冠疫苗是否有效，“硬条件”一个不能少……

　　疫苗是战胜新冠肺炎疫情的“杀手锏”，人们一直翘首以盼。

 

　　8月14日，国家药监局药审中心发布《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则（试行）》等5个指导原则，为我国新冠疫苗的研发提供了可参考的技术标准。

 

　　据世界卫生组织（WHO）统计，截至8月11日，全球共有166项新冠疫苗研发项目正在有序开展中，其中26项已启动临床试验，1项已获得临床批准尚未招募患者，涉及8大技术平台。进入Ⅲ期临床试验阶段的6种疫苗里，有3种来自中国。本次发布的指导原则明确指出，疫苗有效性评价的金标准是其保护效力，新冠疫苗的保护效力应通过Ⅲ期临床保护效力试验进行评价。

 

　　那么，我国新冠疫苗研发情况是怎样的？Ⅲ期临床试验的开展有何意义呢？

 

　　我国新冠疫苗研究稳步推进

　　8月13日，国际医学期刊《美国医学会杂志》刊登了中国生物武汉生物制品研究所研制的新冠灭活疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果：Ⅰ期临床试验中接种3次疫苗后14天，低、中、高剂量的疫苗在志愿者中诱导产生的血清中和抗体几何平均滴度分别为316、206和297；Ⅱ期临床试验中0/14和0/21天接种2次中剂量疫苗后14天，疫苗在志愿者中诱导产生的血清中和抗体几何平均滴度分别为121和247。

 

　　试验结果表明，该疫苗能在人群中有效诱导产生中和抗体，中和抗体水平也与其他新冠疫苗研究报道的数据水平相当，证实了该疫苗具有良好的免疫原性。论文数据显示，不良反应发生率在疫苗组和安慰剂组间差异无统计学意义，且低于目前发表的其他新冠疫苗临床研究的数据水平，说明该疫苗安全性良好。

 

　　同时，我国新冠疫苗的临床试验在稳步推进中。鉴于我国新型冠状病毒感染已经得到有效控制，新感染的病例很少，不具备在国内进行新冠疫苗Ⅲ期临床研究的条件，要进行Ⅲ期临床研究则必须到国外进行。目前，中国生物武汉生物制品研究所、北京生物制品研究所研发的新冠灭活疫苗均已完成Ⅰ/Ⅱ期临床试验，Ⅲ期临床试验将在阿拉伯联合酋长国、秘鲁、摩洛哥及阿根廷四国启动；另一医药公司研发的新冠灭活疫苗已在巴西等地开展了Ⅲ期临床试验。

 

 

　　新冠疫苗Ⅲ期临床试验不可或缺

　　大家知道，疫苗研究一般可分为临床前研究、临床研究和上市后监测等阶段。临床研究又分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，每一期的目的和做法是不一样的。

 

　　Ⅰ期临床试验的重点是观察疫苗使用的安全性，主要是将少数易感健康志愿者作为受试者，确定人体对疫苗不同剂量的耐受度，了解疫苗的初步安全性。这个阶段的受试人数规模较小，为数十人或一百人左右，在小范围进行试验。

 

　　Ⅱ期临床试验扩大了样本量和目标人群，目的是对疫苗在人群中的初步有效性和安全性结果进行确认，并确定免疫程序和免疫剂量。

　　真正确定疫苗有效性的是Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验需要的样本量更大，对于一般的传染病疫苗，要观察一个流行周期来确定其对易感人群的保护率。Ⅲ期临床试验的受试者规模达几千甚至上万人。只有完成最终的Ⅲ期临床试验，才能得到疫苗被批准上市的科学依据。

 

　　具体来说，进行新冠疫苗Ⅲ期临床试验有以下几个作用：

　　考察疫苗在自然状态下的安全性与有效性

　　在Ⅰ/Ⅱ期的临床试验中，受试者仅选用少数成年健康人群，一般只能检测出人体是否产生特异性抗体或免疫细胞，这虽然与疫苗的保护作用有关系，但并不是直接的保护证据。

 

　　只有在Ⅲ期临床试验中，受试者选用自然人群，才能测试出正常的生活状态下人群感染病毒的概率。试验的对照组表现的就是在没有疫苗情况下的感染率，而疫苗组则希望出现明显降低的感染率。另外，疫苗的一些副作用只有当接种疫苗的人在正常生活中或接触到新型冠状病毒时才会出现。越来越多的人注射疫苗时，才会出现与疫苗相关的罕见副作用。

 

　　《新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则（试行）》将Ⅲ期临床试验称为“关键性注册临床试验”，明确指出“关键性注册临床试验的目的是评价候选疫苗的有效性和安全性，有效性评价的金标准则是疫苗的保护效力，这是评价疫苗有效性的直接证据。应采用随机对照设计，将可能对临床试验结果产生影响的已知和未知因素均衡的分配至临床试验的各组，降低偏倚”。

 

　　考察疫苗在更大的人群中的安全性与有效性

　　疫苗的Ⅰ期临床试验的样本量只有几十人，Ⅱ期临床试验也只要求几百人，与疫苗将要应用的上亿人口相差甚远，而Ⅲ期临床试验的样本量则要上几千，甚至几万人，相对更接近自然人群。

美国食品药品管理局（FDA）明确要求，新冠疫苗要想被正式批准，则必须进行3万人以上的临床试验。我国则根据实际情况，要求Ⅲ期临床试验“样本量主要由受试人群的发病率以及疫苗的预期效力水平决定，同时应兼顾安全性评价的需求。基于临床试验的主要终点指标和可接受的有效性标准、疫苗可能的保护效力水平、统计学把握度等进行估算。”

 

　　考察疫苗在各种人群，尤其是特殊人群中的安全性与有效性

　　疫苗接种的对象是自然人群，而自然人群包括不同性别、不同年龄、不同体质以及有各种基础疾病的人群。

 

　　在疫苗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，首选健康易感成年人，原则上不推荐高风险人群作为受试者。在Ⅲ期临床试验中则需合理考虑入排标准，例如以预防重症病例为次要目的时，需纳入一定的老年人和/或合并有基础疾病患者。

 

　　Ⅲ期临床试验会涉及更多的年龄段，其中体质较弱的人群是最需要疫苗的，也是对疫苗能否产生有效抗体最有挑战性的群体。这类人群往往会产生更多不良反应，需要在Ⅲ期临床试验中调整使用剂量。

 

　　考察疫苗在较长时间内的安全性与有效性

　　为加快疫苗的研发速度，疫苗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验通常在完成疫苗免疫程序，受试者出现抗体或细胞免疫反应后，就对试验结果进行总结，时间往往只需1~2个月。而上市后的疫苗需要提供较长时间的保护效果，这就要在Ⅲ期临床试验中进行更长时间的观察。

 

　　《新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则（试行）》中明确指出：“由于目前无法排除新冠疫苗发生非预期不良反应的可能性，尤其核酸类疫苗还可能存在潜在的致瘤性和遗传毒性等生物安全性风险，因此建议新冠疫苗的安全性随访监测期至少持续至全程免后12个月”，并要求“疫苗最好能提供1年及以上的保护，至少提供6个月的保护”。

 

　　建立疫苗质量控制的替代终点指标，为正式生产后的质量控制检定创造条件

　　《新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则（试行）》指出，新型冠状病毒预防用疫苗“有效性评价的金标准则是疫苗的保护效力”“新冠疫苗的关键注册临床试验应以保护效力为有效性评价的主要终点指标”。也就是说，疫苗能否被国家批准的金标准是能否在实际应用中保护自然人群免受新型冠状病毒的感染，即所谓的“临床疾病终点”。

 

　　但在实际工作中，尤其是疫苗被批准上市以后，我们不可能对每一批疫苗均进行临床试验。那么，为了监测投放市场的每一批疫苗的一致性及免疫原性，往往要测定疫苗所产生的抗体水平、疫苗可能产生的细胞免疫指标等，即所谓的“免疫学替代终点”。这些免疫学替代指标会成为疫苗上市以后，企业及检定部门判定每批疫苗是否合格的标准。而这些指标必须在疫苗的临床试验中，通过对疫苗的免疫原性与疫苗实际保护力的相关性研究来建立。

 

　　《新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则（试行）》提出：“鼓励在新冠疫苗临床研发的整个过程中，对新冠疫苗免疫原性与保护力的相关性进行研究，以便探索合理的免疫学替代指标（包括体液免疫和细胞免疫指标）。进而作为替代终点指标，需要有充分的数据支持。”FDA也指出，由于新型冠状病毒是一种新病原体，证明替代终点有效性的理想手段是进行设计严格的临床试验，通过比较替代终点和临床疾病终点来评估替代终点的预测能力。

 

　　总之，我国新冠疫苗研发仍然处于世界“领跑”的位置。为保证疫苗的安全有效，需要按照科学规律进行临床试验。相信在不久的将来，安全可靠的新冠疫苗就会来到我们身边。

 

　　作者：药葫芦娃医药生物技术科普组

　　【来源：永州市场监管】

 

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